Описание
Что такое PAX-6
PAX-6 — член семейства белков PAX, тканеспецифический транскрипционный фактор с парным ДНК-связывающим доменом. Он управляет работой генов, отвечающих за развитие глаз и других органов чувств, а также некоторых нервных и эпидермальных тканей. Белок контролирует синтез матричной РНК, связываясь с определёнными участками ДНК, и играет ключевую роль в окулогенезе — формировании глаза.
PAX-6 необходим для правильного развития хрусталика, роговицы, радужки, сетчатки и зрительного нерва. В норме его активность обнаруживается в производных эктодермы: роговице, хрусталике, радужке, реснитчатом теле, сетчатке, хориоидее.
При нарушении выработки PAX-6 развиваются патологии сетчатки, зрительного нерва, глаукома, катаракта (включая пресенильную), дистрофия роговицы, нарушения метаболизма. Применение PAX-6 приводит к восстановлению хрусталика, роговицы и сетчатки.
PAX-6 и глаукома
По данным ВОЗ, глаукома занимает второе место среди причин слепоты. Развитие молекулярно-генетических методов пересмотрело прежние представления о её природе: показано существование множества многогенных вариантов, идентифицированы гены и определён ряд мажорных мутаций. На сегодняшний день идентифицировано 8 генов, приводящих к 13 выделяемым клиницистами моногенным формам глаукомы.
Характерная особенность наследственных несиндромальных глауком — выраженная генетическая гетерогенность (как локусная, так и аллельная). Ряд заболеваний, традиционно выделяемых как отдельные нозологические формы, являются аллельными вариантами — мутациями в одном и том же гене. Широкий спектр моногенных врождённых пороков развития глаза, сопровождающихся глаукомой, обусловлен мутациями именно в гене PAX-6.
PAX-6 взаимодействует с белками экстрацеллюлярного матрикса — миоцилином, фибронектином, фибрилином, ламинином и коллагеном 6 типа. Эти взаимодействия обеспечивают регулирование формирования экстрацеллюлярного матрикса и оттока внутриглазной жидкости из трабекул. Нарушение работы PAX-6 обусловливает возникновение и развитие первичной открытоугольной глаукомы взрослых — как с повышенным, так и с нормальным внутриглазным давлением.
Три основных патогенетических механизма наследственной глаукоматозной оптической нейропатии:
- Морфологические дефекты структур переднего отдела глаза → нарушение гидродинамики → повышение внутриглазного давления → нейропатия.
- Нарушение биохимических процессов трабекулярной зоны → нарушение гидродинамики → повышение внутриглазного давления → нейропатия.
- Нарушение динамических процессов митохондриальной сети зрительного нерва → апоптоз зрительного нерва → глаукоматозная атрофия.
PAX-6 регулирует динамические процессы в митохондриальной сети зрительного нерва и является важным компонентом системы детоксикации ксенобиотиков — нарушение этих процессов приводит к апоптозу.
Показания к применению PAX-6 при глаукоме:
- первичная врождённая глаукома;
- открытоугольная юношеская глаукома (манифестация 11–35 лет);
- первичная открытоугольная глаукома взрослых с повышенным внутриглазным давлением (старше 35 лет);
- первичная открытоугольная глаукома взрослых с нормальным внутриглазным давлением (старше 35 лет);
- предупреждение глаукомы в наследственно отягощённых семьях.
Нарушение обмена белка PAX-6 приводит к формированию более тяжёлого клинического фенотипа глаукомы с дебютом чаще до 30 лет. Применение PAX-6 может быть одним из условий предупреждения осложнений.
Особенности клинического течения. Для юношеской открытоугольной глаукомы характерна манифестация в возрасте 11–35 лет; субъективные жалобы могут полностью отсутствовать, что затрудняет своевременную диагностику. Основные критерии — глаукоматозная оптическая нейропатия, изменение полей зрения, повышение внутриглазного давления. В большинстве случаев больной обращается к врачу уже на поздней стадии, когда замечает ухудшение остроты зрения.
Первичная открытоугольная глаукома взрослых — наиболее распространённая форма среди наследственных глауком, манифестирует после 35 лет. Заболевание возникает и прогрессирует незаметно. При нормотензивном варианте внутриглазное давление остаётся в пределах нормы, глаукоматозный процесс развивается бессимптомно, что значительно затрудняет раннюю диагностику.
PAX-6 эффективен при 13 клинико-генетических вариантах глаукомы и позволяет предупреждать и бороться с этой тяжёлой инвалидизирующей патологией.
PAX-6 и катаракта
Катаракта — наиболее распространённая причина устранимой слепоты: 47% от общего числа глазной заболеваемости, 53,8 млн человек утратили трудоспособность. Частота возрастной катаракты — 33 случая на 1000 человек; среди 70–80-летних — 260 случаев на 1000 мужчин и 460 на 1000 женщин. Катаракта развивается у людей при мутациях сдвига открытой рамки считывания — в том числе при PAX-6-мутациях.
Виды катаракты:
- Врождённая — встречается у трёх из 10 000 новорождённых, в 66% случаев двусторонняя.
- Возрастная — возникает у пожилых людей на основе метаболических нарушений в тканях хрусталика. По локализации делится на корковую (помутнение у экватора, центр долго остаётся прозрачным) и ядерную (помутнение в эмбриональном ядре, склероз ядра).
- Осложнённая — развивается в результате другого первичного заболевания: хронического переднего увеита, близорукости, глаукомы, врождённых дистрофий.
- Метаболическая — следствие эндокринных нарушений. При сахарном диабете быстро прогрессирует, классическая диабетическая катаракта встречается у 2–3% больных.
- Дерматогенная — при кожных заболеваниях (атопический дерматит, пойкилодермия, склеродермия).
- Травматическая, лучевая — следствие механической травмы, хирургии, лучевого воздействия.
Механизм развития. Основная теория — свободно-радикальное окисление. Образование свободных радикалов приводит к накоплению токсинов, окислительной модификации липидов и белков клеточных мембран, нарушению пространственной структуры белков, их агрегации и денатурации. С возрастом в хрусталике снижается концентрация природных антиоксидантов и активность ферментов антиоксидантной защиты.
Факторы риска:
- световая энергия (ультрафиолетовое, фиолетовое, инфракрасное излучение) — в южных странах и горной местности частота выше;
- микроволновое, СВЧ, рентгеновское, ионизирующее, гамма-излучение, электротравма;
- химические факторы (токсины, алкоголь, лекарственные препараты, радионуклиды, соли тяжёлых металлов), курение (кадмий изоционат в табачном дыме);
- дефицит протеинов (особенно PAX-6), витаминов, микроэлементов; заболевания пищеварительной системы;
- механическая травма глаза, внутриглазная хирургия;
- генетическая предрасположенность.
Симптомы. Помутнение хрусталика может протекать бессимптомно. На ранней стадии: «туманное зрение», чёрные пятна перед глазами, изменение цветовосприятия, блики, сверкание, непереносимость яркого света. При центральном помутнении — быстрое снижение зрения, лучшее видение вечером при расширенном зрачке. При ядерном склерозе — ухудшение зрения вдаль, монокулярная полиопия. Зрительные нарушения безболезненны (в хрусталике нет сосудов и нервов) и постепенно прогрессируют.
Применение PAX-6 — эффективный и безопасный метод, рекомендованный для борьбы с катарактой и предупреждения её развития.
PAX-6 при заболеваниях сетчатки и зрительного нерва
Заболевания сетчатки и зрительного нерва — обширная гетерогенная группа, приводящая к снижению или полной потере зрения. PAX-6 рекомендуется при следующих патологиях:
- амавроз врождённый — наследуемая абиотрофия палочек и колбочек сетчатки и атрофия зрительных нервов;
- атрофия зрительного нерва — конечный результат дистрофических изменений ганглиозных нейронов сетчатки;
- пигментная дегенерация сетчатки — прогрессирующая атрофия нейроэпителия с пигментной инфильтрацией внутренних слоёв;
- коллоидная дегенерация сетчатки — множественные очаги округлой формы у диска зрительного нерва;
- дистрофия глазного дна;
- кистозная дистрофия жёлтого пятна;
- дистрофия палочек и колбочек;
- дистрофия пигментного эпителия сетчатки;
- ранняя дистрофия сетчатки;
- центральная дистрофия хориоидеи;
- наследственная дистрофия сосудистой оболочки глаза;
- наследственные ретинальные дистрофии;
- врождённые аномалии заднего сегмента глаза.
PAX-6 также эффективен при:
- ночной слепоте (гемералопия) — резкое ухудшение зрения в условиях пониженной освещённости;
- цветовой слепоте (ахроматопсия) — отсутствие цветового зрения;
- преходящей слепоте — острый эпизод полной или частичной потери зрения (обычно не более 10 минут);
- хориоидеремии.
Отмечена высокая эффективность PAX-6 при близорукости и дальнозоркости.
Молекулярные механизмы действия PAX-6
PAX-6 играет ключевую роль в поддержании мультипотентного состояния прогениторных клеток: нейрональной сетчатки, пигментного эпителия сетчатки, радужки и реснитчатого тела, коры и некоторых подкорковых структур головного мозга — и их пролиферации.
Белок регулирует экспрессию специфических транскрипционных факторов — регуляторов дифференцировки разных клеточных линий, запускающих различные программы развития. PAX-6 может действовать и как активатор, и как супрессор транскрипции, рекрутируя ремоделирующие хроматин ферменты. Контролирует терминальную дифференцировку клеточных линий глаза, в том числе вторичных волокон хрусталика и гладкой мышцы сфинктера радужки.
PAX-6 участвует в регуляции нескольких сигнальных путей: FGF, Hedgehog, Notch, ретиноевой кислоты, TGF-β/BMP и WNT. Регулирует кинетику клеточного цикла, адгезию, миграцию, выживание клеток, внутри- и внеклеточный гомеостаз.
Во взрослом организме PAX-6 отвечает за поддержание пула стволовых клеток в:
- эпителии хрусталика;
- лимбе роговицы;
- сегментном эпителии реснитчатого тела и радужки;
- глиальных клетках Мюллера;
- субгранулярной зоне гиппокампа;
- субвентрикулярной зоне новой коры.
Множественность функций PAX-6 обеспечивается сложным тканеспецифичным паттерном экспрессии, широкими возможностями посттранскрипционной и посттрансляционной модификации, наличием двух ДНК-связывающих и одного трансактиваторного доменов, а также способностью взаимодействовать с большим числом кофакторов, модулирующих его активность в разных клеточных контекстах.
При нехватке PAX-6 разрушаются важнейшие балансы, и возникает множество дефектов и заболеваний органа зрения.
